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抗体

撰稿:何丽钦更新日期:2018-02-09

  1975年,KohlerMilstein建立了B淋巴细胞杂交瘤技术。该技术使人们通过细胞工程方法可以在体外定向地制备各种单克隆抗体(Monoclonal AntibodyMAb),这是生产抗体的第一个重大技术革命;随之,1984年诞生了第一个基因工程抗体——人-鼠嵌合抗体;1989年,英国剑桥的Winter小组与美国Scrips研究所的Lerner小组创造性地建立了重组抗体库技术,他们利用PCR技术克隆人的全部抗体基因,并重组于原核表达载体中,用标记抗原就可筛选到相应抗体;20世纪90年代后,这一技术不断发展,陆续出现人源化抗体、单价小分子抗体(Fab、单链抗体、单域抗体等)、多价小分子抗体(双链抗体、三链抗体、微型抗体等)、融合蛋白抗体(免疫抗体、免疫黏连素等)及特殊类型抗体(双特异抗体、抗原化抗体、细胞内抗体等)。近年来发展的噬菌体抗体库技术及核糖体展示抗体库技术,更易于筛选高亲和力抗体和利用在体外进行的方法对抗体进行改造。

  随着噬菌体表达技术以及由此衍生的E. coli表达技术、酵母表达技术的发展,使人工合成全人源抗体成为可能,这类技术现在已经成为体外抗体筛选的主流技术平台。201139日,美国FDA批准葛兰素史克和人体基因组科学(HGS)生产的belimumab上市,用于系统性红斑狼疮的治疗。Belimumab即为噬菌体表达技术产生的B淋巴细胞刺激因子特异性的人源单克隆抗体。

  数据显示,美国FDA近期批准抗体药物的速度高于新小分子化合物药物的速度,特别是抗肿瘤药物方面,从某种程度上可以说抗体产业振兴了生物医药行业,并将引导着整个行业的发展。抗体药物在临床和市场方面的良好表现使得抗体药物的发展进入研发、回报的良性循环。

  一、概念和范畴

  抗体指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。它是机体免疫系统受抗原物质刺激后,B淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细胞,由浆细胞合成和分泌的球蛋白。具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球蛋白,统称为免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)。

  抗体分为单克隆抗体、多克隆抗体及基因工程抗体三类。抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等作为靶分子,利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。

  各种抗体被广泛地应用于疾病的诊断、预防及治疗:

  1)在体外诊断上,用于检测各种抗原,包括感染性病原体抗原、血清肿瘤可溶性抗原、细胞表面抗原、受体、激素、神经递质、细胞因子等。

  2)在肿瘤检测方面,同位素标记的单克隆抗体可与肿瘤组织表面的抗原结合,起到免疫扫描、免疫成像的作用。

  3)在预防方面,抗体主要可用于感染性疾病的预防,如流感、乙肝等。

  根据美国药物研究和生产者协会(PhRMA)的调查报告,目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途:

  1)器官移植排斥反应的逆转;

  2)肿瘤免疫诊断;

  3)肿瘤免疫显像;

  4)肿瘤导向治疗;

  5)哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病;

  6)抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤;

  7)多功能抗体的特殊用途。

  二、市场准入规定

  抗体指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。它是机体免疫系统受抗原物质刺激后,B淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细胞,由浆细胞合成和分泌的球蛋白。具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球蛋白,统称为免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)。

  抗体分为单克隆抗体、多克隆抗体及基因工程抗体三类。抗体分子是生物学和医学领域用途最为广泛的蛋白分子。以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原、抗体独特型决定簇、细胞因子及其受体、激素及一些癌基因产物等作为靶分子,利用传统的免疫方法或通过细胞工程、基因工程等技术制备的多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体广泛应用在疾病诊断、治疗及科学研究等领域。

  各种抗体被广泛地应用于疾病的诊断、预防及治疗:

  1) 在体外诊断上,用于检测各种抗原,包括感染性病原体抗原、血清肿瘤可溶性抗原、细胞表面抗原、受体、激素、神经递质、细胞因子等。

  2) 在肿瘤检测方面,同位素标记的单克隆抗体可与肿瘤组织表面的抗原结合,起到免疫扫描、免疫成像的作用。

  3) 在预防方面,抗体主要可用于感染性疾病的预防,如流感、乙肝等。

  根据美国药物研究和生产者协会(PhRMA)的调查报告,目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要有以下几种用途:

  1) 器官移植排斥反应的逆转;

  2) 肿瘤免疫诊断;

  3) 肿瘤免疫显像;

  4) 肿瘤导向治疗;

  5) 哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病;

  6) 抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤;

  7) 多功能抗体的特殊用途。

  1.监管机构

  美国FDA下属的CDER中心负责体内使用的单克隆抗体的监管。CDER的生物技术产品办公室的使命是确保重组治疗性蛋白和单克隆抗体产品的质量、安全、有效性、可用性和安全性,以保护公众健康。生物技术产品办公室有2个部门:治疗性蛋白质分部(Division of Therapeutic ProteinsDTP)和单克隆抗体分部(Division of Monoclonal AntibodiesDMA)。CDER合规办公室的生物制品设施工作人员也会对该办公室提供支持。

  单克隆抗体分部(DMA)将确保安全、有效、高质量的单克隆抗体产品用于诊断、预防和治疗折磨美国人的疾病。该分部的活动包括:申请的审查(化学、生产和控制:Chemistry, Manufacturing, and Controls,缩写CMC)、设施检查—事先批准检查(PAI)和一年两次的良好生产规范(GMP),还包括一些生物技术政策和发展指导下文件方面的研究,以及一些内部和外部的培训活动。

  2.法律基础及颁布的技术法规

  与其他是生物制药产品类似,抗体类产品在法案层面依然受到FD&C ActPHS Act的监管,而在CFR的层面,主要参照“美国生物医药制品监管”的“法律基础”里列出的生物制品的监管法规。

  此外,针对美国治疗性抗体需要提交的CMC信息,还要参考如《业界适用指南:治疗性重组DNA-来源制品或体内使用单克隆抗体的化学、制造及控制信息的提交》《Guidance for industry: for the submission of chemistry, manufacturing, and controls information for a therapeutic recombinant DNA-derived product or a monoclonal antibody product for in vivo use》等。

  3.注册认证规定

  抗体类产品需要依据21 CFR 207“药品生产商的注册以及商业销售的药品登记”的要求向FDA进行机构注册和产品登记,在21 CFR 207中对注册和登记中的通用层面、豁免、国内药品机构的程序、注册和登记时间、国外药品机构的程序几个方面进行了具体的说明。药品机构的登记和注册需要填写FDA 2656表(药品机构/标签编码分配的注册)、FDA 2657(药品登记)和FDA 2658(已注册机构私有标签经销商的报告)(Registered Establishments' Report of Private Label Distributors)。从200961日起,FDA不再接受纸质信息的提交(除非被FDA授予了豁免权)而开始使用在线电子提交。

  FDA规定,药品机构需每年进行机构注册和产品登记的更新。FDA给不同首字母的公司分配了不同的机构注册信息年度更新时间,所有已注册机构的所有者和经营者应在每年的6月和12月更新药品登记信息。

  注册的具体流程参照“生物医药制品的注册认证机制”的“药品”栏目。

  与所有其他的生物药品制剂注册认证流程类似,美国治疗性抗体的研发上市主要分为临床前研究、临床研究、生物制品审批认证(BLA)以及上市后检查四个阶段(具体流程和规定可参照“新药审批认证流程”的“生物制品许可申请”)。

  抗体内产品的FDA认证除需满足本报告第三篇所描述通用要求和规定外,还有以下几点在进行BLA申请时需要注意。本章重点介绍体内使用的单克隆抗体产品在美国进行生物制品许可申请(BLA)时,需要递交的化学、生产和控制(CMC)的药学信息。应包括以下主要内容:

  1)应提供一个药物的详细说明。

  2)生产方法。

  3)细胞的来源。

  4)控制过程。

  需要提供过程控制和和工艺验证两方面的信息。 

 

  • 过程控制

 

  提供的信息中应包括对过程控制中使用的方法的描述,例如,那些发酵、采收和下游加工的过程。

 

  • 工艺验证 

 

  应提供验证研究的描述和程序说明书。如果过程改变或扩大了商业化生产,那么应该描述参与在发酵步骤的变化以及细胞在生长过程中稳定性的重新验证,同时要提供验证数据和结果。

  4.上市后监管

  现实中,许多药品的慢性副作用只有在上市后才逐渐显现,而且上市后发现的严重不良反应可能导致药品从市场上撤回。在经历新药申请审评程序并被批准后,FDA将持续保证药品的安全性和有效性,这些上市后监管包括生物制品的批签发(lot release)、上市后不良反应事件的通报、生物制品召回等。而药品制造商也必须及时审查并向FDA报告它所掌握的每一起药物不良反应事件。十分严重和致命的药物不良反应事件必须在15日内上报;其他事件则按季度上报。

  临床IV期为药品上市后的监督性研究。IV期临床研究涉及药品上市后监察,由申请人自主进行的应用研究阶段。

  5.注册认证的特点及趋势

  在美国进行治疗性抗体注册认证时,要注意在新药审批阶段,抗体采用的是生物制品许可申请(BLA),而不是新药申请(NDA)程序。在进行BLA申请前,要特别注意需要提交的CMC药学信息的具体内容。

  目前,抗体药物在临床和市场方面的良好表现使得抗体药物的发展进入研发、回报的良性循环。美国FDA近期批准抗体药物的速度也高于新小分子化合物药物的速度。随着批准的抗体药物不断增加,美国FDA有可能会出台针对抗体药物注册认证的专门的指南性文件。业界相关企业应密切关注。

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