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细胞及基因治疗产品

撰稿:lux更新日期:2020-10-21

  美国FAD监管的细胞及基因治疗产品是一类用于治疗癌症、艾滋病等的生物医药制品。细胞产品的出现源于上世纪70年代的造血移植。而基因治疗最初被应用于单基因缺陷的遗传病。对于细胞及基因治疗产品,美国意识到其不同于传统的生物医药制品,因此在相关监管法律法规、注册认证上与传统的生物医药制品略有不同。

  一、概念和范畴

  1.细胞产品的概念和范畴

  细胞产品是指应用细胞生物学和分子生物学的方法,在细胞水平或细胞器水平上,按照人们的意愿来改变细胞内的遗传物质,从而获得新型生物或特种的细胞产品或产物。美国联邦法规21 CFR 1271中对细胞产品的范围做出了明确的定义:在人体细胞,组织或以细胞组织为基础的产品(HCT/Ps)是指“含有人体细胞或组织,或由人体细胞或组织构成的物品,这些物品用于植入、移植、注入或转移至人体”。细胞产品的总类很多,依据细胞来源,可分为源于病人本身(autologous)、其他授予者(allogeneic)和其他物种来源(xenogeneic)三类。

  在监管中,美国依据细胞产品的风险性的高低,将其管理分为两个层次:

  一类是低风险的细胞产品(即PHS361条所规管的细胞产品),产品无需向FDA提出人体试验的申请,但需要主动申请注册,并提供细胞或组织相关产品列表。此外,值得注意的是,非生殖细胞还需要符合21 CFR 1271 subpart D部分优良组织规范(GTP)的要求。

  第二类是高风险的细胞产品(即PHS351条所规管的细胞产品),第一类细胞品外的细胞产品均被划分为此类产品。除适用于21 CFR 1271 subpart D部分优良组织规范(GTP)和subpart C捐赠者适用性(Donor Eligibility)之外,与低风险的细胞产品相比,还需要受通用良好制造规范(current good manufacturing practice CGMP)的监管,并完成INDBLA的途径。

  2.基因治疗产品的概念和范畴

  依据FDA的定义,基因治疗产品是指:核酸、病毒或基因工程微生物类的物质,并且经由转移基因材料的转录或翻译或整合入基因组(transcription or translation of transferred genetic material or integration into the genome)从而介导其作用的产品。基因治疗产品的例子包括:表达为酶的质粒(plasmid expressing an enzyme)、表达为凝血因子的AAVAAV expressing a coagulation factor)、逆转录病毒修正的T细胞表达为新的受体(T cell modified with a retrovirus to express a novel receptor)等。

  目前主要的治疗方式有两种,一种是体细胞的基因治疗(somatic cell gene therapy),另一种是生殖细胞的基因治疗(germ cell gene therapy),目前后者因能引起遗传改变而受到限制。

  二、市场准入规定

  细胞产品中的低风险的细胞产品(即PHS361条所规管的细胞产品)监管模式不同于高风险细胞产品(即PHS351条所规管的细胞产品),不采用生物医药产品的监管模式。

  高风险细胞产品被视为生物医药类产品,除需进行机构注册和产品登记外,还遵循IND到临床实验,到BLA/NDA的模式。

  1.监管机构

  在美国,细胞及基因治疗产品由FDA统筹管理,具体则由FDA下属的CBER负责。CBER下属共有8个办公室,对于细胞、组织和基因治疗产品专门设立了细胞、组织和基因治疗产品办公室(Office of Cellular, Tissue and Gene TherapiesOCTGT),以审查和评估提交的细胞、组织和基因治疗产品的安全、效力等方面的信息,使FDA更为有效地监管此类生物制药产品。在OCTGT中又设有三个部门,分别为:细胞和基因治疗部(DCGT)、临床评估和药理/毒理部(DCEPT)、人体组织部(DHT)。具体而言,OCTGT监管的产品包括了细胞治疗产品(cellular therapy products)、基因治疗产品(gene therapy products)、治疗性疫苗(therapeutic vaccines)、异基因产品(xenogeneic products)组织/组织为基础的产品(tissues/tissue-based products)和某些医疗器械(如细胞选择器械等)。

  2.法律基础及颁布的技术法规

  由于过去的细胞及基因治疗类的产品数量不多,因此在最初是以个案的方式进行审核的,也并未有专门的法律法规,然而,由于上世纪90年代出现的数起实验室感染而导致受实验者死亡,促使了美国针对此类产品进行专门的立法。在法案层面,细胞及基因治疗产品的监管主要也涵盖在FD&C ActPHS Act中。依据两法案的授权,FDA2005年在21 CFR 1271中规定了人体细胞、组织、细胞核组织为基础的产品(HCT/Ps)需要进行注册和认证,除需参考第二篇“法律基础”列出的生物制品的监管法规外,具体到细胞及基因治疗产品的法规层面,主要涵盖了以下的条例:

  l21 CFR 312(涉及IND);

  l21 CFR 5021 CFR 56(涉及IRB和批准条例);

  l21 CFR 58(良好实验室规程);

  l21 CFR 1271(人体细胞、组织、细胞核组织为基础的产品)。

  此外,自FDA1991出版了《人体细胞治疗和基因治疗的考量》(point to consider in human somatic cell therapy and gene therpay),提出了使用细胞与基因治疗应思考和注意的方向后,逐步编撰了系列的指南及指南草案。如首次将细胞治疗和基因治疗进行了明确的界定的《人体细胞治疗和基因治疗的》(1998年)(guidance for human somatic cell therapy and gene therpay),涉及体细胞治疗IND申请的guidance for FDA reviewers and sponsors : content and review of chemistry ,manufacturing ,and control(CMC) information for human somatic cell therapy investigation new drug application (INDs)2008年)。

  3.注册认证规定

  低风险与高风险的细胞产品依据21 CFR 1271 Subpart B的要求不论是否进入跨州的市场,都应在FDA对其机构进行注册并且对其产品进行登记,并遵循21 CFR 1271的相关规定确保细胞产品不传播病原体或传染性的疾病。此外,若申请者发现传染病等不良反应等,也有义务向FDA报告,同时,申请者还负有清楚标示标签的义务以及接受FDA在任何合理时间针对制造地点的核查。

  细胞及基因治疗产品注册的具体流程参照本报告第三篇“1.1人体细胞、组织及以细胞组织为基础的产品生产机构的注册及产品登记”。

  1)细胞产品的认证审批规定

  细胞产品中的低风险的细胞产品(即PHS361条所规管的细胞产品)监管模式不同于高风险细胞产品(即PHS351条所规管的细胞产品),不采用生物医药产品的监管模式,只需在FDA对其细胞产品机构进行注册和产品登记即可。而高风险细胞产品被视为生物医药类产品,除需进行机构注册和产品登记外,还遵循IND到临床实验,到BLA/NDA的模式。

  与所有其他的生物药品制剂注册认证流程类似,细胞及基因产品获取FDA的审批认证也需要经历研究性新药申请(IND),临床实验,以及生物制剂许可申请(BLA)几个阶段(具体流程和规定可参照“新药认证审批流程”的“生物制剂许可申请”)。细胞及基因产品的FDA认证除需满足本报告第三篇所描述通用要求和规定外,还有以下几点在进行BLA申请时需要注意:

lBLA阶段,由细胞、组织和基因治疗顾问委员会(Cellular, Tissue and Gene Therapies Advisory Committee)参与其中的讨论。

l在提交IND之前,需要首先完成临床前期的CMCchemistry ,manufacturing, and control)。CMC的目的在于确定产品的类别、品质、纯度和效能。

l由于细胞和基因治疗产品的特殊性,因此有别于其他生物制药产品的是,一般的生物制药产品在提交IND时需要同时提交效能实验(potency tests)的数据,但是由于细胞和基因治疗产品的特殊性和复杂性,因此其在IND申请时,FDA接受渐进的效能实验的模式,即FDA接受效能实验(potency tests)的数据在后续实验过程中逐步形成并有所改变。

l200411月,FDA宣布了HCT/P产品的“良好组织规范”(GTP)(Current Good Tissue Practice for Human Cell, Tissue, and Cellular and Tissue-Based Product Establishments; Inspection and Enforcement)。

  2)基因治疗产品的认证审批规定

  基因治疗产品认证审批的具体流程和规定可参照本报告“新药认证审批流程”的“生物制剂许可申请”,以下几点在进行BLA申请时需要注意。

l与其他生物医药类产品相同,基因治疗产品的IND提交的内容也需要符合21CFR 312.23规定的要求。具体而言,IND应描述基因治疗产品的生产过程和产品的组分/材料,以使FDA能判断产品的纯度和效力等。IND阶段提交的内容至少应涵盖以下部分,其中的大部分信息可在FDA 1571中填写:

     i.产品制造的信息——组分和材料

     ii.产品制造的信息——过程,应包括基因治疗产品的收集、制造和纯化过程的所有描述;

     iii.相关测试信息,FDA建议基因治疗产品的测试信息包括(并不限于):微生物学测试、身份(Identity )测试、效能测试、纯度测试、其他相关测 试(如通用的安全测试);

     iv.最终产品释放标准测试;

     v.产品稳定性测试;

     vi.其他要求:

     vii.预临床研究信息,包括研究的理念描述,性腺分布;

  临床研究信息,包括临床实验者的性别、年龄等信息,监管路线,剂量,遗传、生化和免疫测试。

l对基因治疗产品的追踪:基因修正临床研究信息系统可供科学家、业界、利益相关方和FAD核查机构等对基因治疗产品进行追踪。

  4.细胞产品的特殊监管规定

  在监管中,美国依据细胞产品的风险性的高低,将其管理分为两个层次。一类是低风险的细胞产品(即PHS361条所规管的细胞产品);第二类是高风险的细胞产品(即PHS351条所规管的细胞产品),第一类细胞产品外的细胞产品均被划分为此类产品。21 CFR 1271对细胞产品做出了明确的规定,但21 CFR 1271对这两类产品的适用性又有所不同。

  1)如果HCT/P满足了所有以下标准,那么该类产品受PHS Act 36121 CFR 1271的监管:

 lHCT/P经过最低程度地处理;

 lHCT/P仅限于同源使用,在标签、广告或其他制造商的客观意图中应有所反应;

 lHCT/P的生产不包括细胞或组织与其他物品的混合,除非其他物品是水、晶体液、或消毒、保存、储存试剂,在这种情况下只要证明水、晶体液、或消毒、保存、储存试剂的添加不会引起涉及到HCT/P的新的临床问题;并且这两种情况任一即可:HCT/P不会对受体的身体产生系统性的作用并且其主要功能不依赖于活细胞的新陈代谢活动;或者HCT/P具有系统性的作用并且其主要功能依赖于活细胞的新陈代谢活动,同时①该作用和功能在自体作用时发挥;②该作用和功能在一型血液相关或二型血液相关的异同作用时发挥;或者③该作用和功能在生殖作用时发挥

  2) 21 CFR 1271适用于361 HCT/Ps的部分为:

  l21 CFR 1271Subpart AC适用于所有HCT/Ps

  l21 CFR 1271Subpart D只适用于非生殖性的361 HCT/Ps21 CFR 1271.150c21 CFR 1271.55例外,这两项适用于所有361 HCT/Ps

  l21 CFR 1271Subpart E只适用于非生殖性的361 HCT/Ps

  l21 CFR 1271Subpart F适用于所有的361 HCT/Ps

  3) 21 CFR 1271适用于351 HCT/Ps的部分为:

  l21 CFR 1271Subpart AD适用于所有HCT/Ps

  l21 CFR 1271Subpart EF不使用。

  5.上市后监管

  与其他药品类似,在细胞及基因治疗产品经历新药申请审评程序并被批准上市后,FDA还需对药品的安全性进行持续的监察和监管。制造商必须审查并向FDA报告它所掌握的每一起药物不良反应事件。十分严重和致命的药物不良反应事件必须在15日内上报;其他事件则按季度上报。此外,制造商被要求进行新药临床试验IV期。在某些情况下,美国食品药品监督管理局所要求的药品风险管理可能包括其他种类的研究、约束或安全性观察措施。

  6.注册认证的特点及趋势

  细胞和基因治疗带动了整个动医科学的进步,被认为在将来能治愈那些目前无法有效治愈的疾病,如癌症、心血管病、艾滋病和遗传病等。由于细胞和基因治疗可应用于局部的组织器官而无需全身用药,因此使得给药更加特异、高效和安全。但是细胞和基因治疗药物由于涉及到伦理道德,因此FDA在批准其上市的态度上,趋于审慎。截至到目前为止,美国仅有两项细胞治疗获得了批准(分别为azficel-Tsipuleucel-T),而基因治疗产品则无一获得FDA的认证。目前,FDA对细胞产品的监管采取风险分层的模式,确保了细胞产品的安全性和有效性,同时由于对低风险的产品豁免了认证而直接采取了注册的模式,避免了不必要的资源浪费,节省低风险细胞产品上市的时间。

  

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